Meccanismi di RSRC1 nella schizofrenia e in altri disturbi
DIANE RICHMOND
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 24 marzo 2018.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
La sfida di questi anni, per
la comprensione delle basi neuropatologiche della schizofrenia e di altri gravi
disturbi mentali, è la scoperta dei meccanismi molecolari che legano le
alterazioni geniche alla fisiopatologia responsabile delle manifestazioni
sintomatologiche. Allo stato attuale delle conoscenze è difficile anche la
semplice stima delle dimensioni di questa impresa e, dunque, prevedere il tempo
necessario al suo compimento; sicuramente, gli studi che cominciano a decifrare
i ruoli dei prodotti genici mutati in probabili processi fisiopatologici,
costituiscono elementi preziosi per il lungo e complesso lavoro che porterà a
delineare i primi profili di psicopatologia molecolare.
Uno di questi studi è stato
realizzato in Israele, grazie alla collaborazione fra ricercatori di branche
diverse, che hanno consentito un’articolata valutazione del ruolo di RSRC1, il
cui polimorfismo è associato alla schizofrenia. In particolare, il lavoro è
stato così condotto: 1) in termini genetici; 2) per le interazioni
proteina-proteina in grado di modificare l’espressione genica nell’uomo; 3) con
l’impiego di cellule pluripotenti derivate dai pazienti; 4) mediante il
confronto con modelli sperimentali.
I risultati suggeriscono
profili di alterazione molecolare che possono riguardare, oltre la
schizofrenia, disturbi cognitivi su base genetica.
(Perez Y., et al., RSRC1 mutation
affects intellect and behavior through aberrant splicing and transcription,
downregulating IGFBP3. Brain – Epub
ahead of print doi: 10.1093/brain/awy045, 2018).
La provenienza degli autori
è la seguente: The Morris Kahn Laboratory of Human Genetics, National Institute
for Biotechnology in the Negev and Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion
University of the Negev, Beer Sheva (Israele); Multiple Sclerosis Center, Sheba
Medical Center, Tel Hashomer (Israele); Icahn School of Medicine at Mount
Sinai, New York, NY (USA); Department of Clinical Biochemistry and Pharmacology,
Faculty of Health Sciences, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva (Israele);
Pediatric Neurology Unit, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva (Israele);
Genetics Institute, Pre-School Psychiatry Unit, Soroka University Medical
Center, Ben-Gurion University of the Negev, Beer Sheva (Israele); Regenerative
Medicine and Stem Cell Research Center, Ben-Gurion University of the Negev,
Beer Sheva (Israele).
Si ricorda che gli studi
condotti negli ultimi 50 anni su gemelli, figli adottati e intere famiglie con
più membri affetti da psicopatologia psicotica hanno fornito prove convincenti
dell’ereditabilità della schizofrenia[1]. La
maggior parte dei neurogenetisti considera la psicosi schizofrenica una
malattia psichica dalla genetica complessa, che non segue un’eredità mendeliana
e non può essere attribuita ad un singolo gene o ad una singola anomalia
genetica. Lo schema di distribuzione, con una concordanza di circa il 60% fra gemelli
identici[2], il
10% fra parenti di primo grado e il 3% nel secondo grado, è coerente con una
genetica complessa in cui molti geni
di effetto limitato interagiscono per
contribuire al fenotipo. Un’ipotesi alternativa, che sembra guadagnare
consensi, è che il rischio ereditabile di schizofrenia sia dovuto a mutazioni rare con un’alta penetranza.
Il gene RSRC1[3], identificato
dal nome ufficiale della HGNC arginine and
serine rich coliled-coil 1
e noto anche come BM-011, SFRS21 o SRrp53, codifica un membro della famiglia
proteica associata alla ricchezza in serina e arginina. La proteina codificata
è implicata sia nello splicing[4] costitutivo sia in quello alternativo
dell’mRNA. Lo splicing alternativo produce numerosi trascritti
varianti che codificano differenti isoforme. L’espressione è stata provata
nella tiroide, nel cervello e in 25 altri tessuti; l’associazione con la
schizofrenia è comunemente accettata. La localizzazione è 3q25.32; uno
pseudogene[5] di
RSRC1 è localizzato sul cromosoma 9.
Dopo questi dati introduttivi
sul gene studiato da Perez e colleghi, passiamo
all’esposizione in sintesi dei passi salienti della ricerca.
Attraverso la mappa degli
omozigoti e il sequenziamento dell’intero esoma, i ricercatori hanno dimostrato
che le mutazioni in RSRC1 causano una sindrome
autosomica recessiva di disabilità intellettiva, comportamento aberrante,
ipotonia e lieve dismorfismo del volto, con reperti morfologici del cervello,
ottenuti mediante risonanza magnetica nucleare (MRI), assolutamente normali. Perez e colleghi hanno poi rilevato l’espressione ubiquitaria del gene, e hanno accertato
che le mutazioni di RSRC1, nei fibroblasti dei pazienti, innescano il
decadimento di mRNA mediato da nonsenso del trascritto
RSRC1[6]. Il silenziamento lentivirale shRNA-mediato e l’iper-espressione di RSRC1 nelle cellule
SH-SY5Y ha dimostrato che RSRC1 ha un ruolo nello splicing alternativo e nella regolazione della trascrizione.
Il profilo del trascrittoma delle cellule RSRC1-silenziate ha rivelato
l’espressione differenziata di geni specifici, in precedenza associati a
disabilità intellettiva, ipotonia e schizofrenia, e rilevanti per il fenotipo
patologico. Il modellamento della rete di interazioni proteina-proteina, ha
suggerito le possibili reazioni intermedie mediante le quali RSRC1 determina
l’espressione differenziale gene-specifica.
Le cellule staminali pluripotenti indotte, derivate dai pazienti e differenziate in cellule
progenitrici neurali, mostravano dinamiche di espressione simili a quelle del
modello SH-SY5Y con RSRC1 silenziato.
Un dato di assoluto interesse
è che le cellule progenitrici neurali del paziente schizofrenico presentavano
una downregulation dell’espressione
di IGFBP3 di 9.6 volte: nell’espressione cerebrale di questo gene è implicato
MECP2, che è aberrante nella sindrome di Rett. Il quadro è reso ancora più
chiaro dall’esito sperimentale che evidenzia nei topi Igfbp3-null compromissione comportamentale,
anomalie nella funzione sinaptica e nella neurotrasmissione monoaminergica,
probabilmente correlate con il fenotipo patologico.
L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Giovanna Rezzoni per la collaborazione e la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza, e invita alla lettura delle numerose recensioni di argomento connesso che appaiono nella
sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina
“CERCA”).
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[1] Tiwari A. K., et al. Genetics in schizophrenia: Where are we and what next? Dialogues Clinical Neuroscience 12, 289-303, 2010.
[2] La concordanza incompleta si attribuisce a fattori epigenetici implicati nella conversione genotipo-fenotipo.
[3] I dati qui riportati si riferiscono al gene di Homo sapiens.
[4] Si è conservata la forma inglese, perché adottata anche in molti testi italiani, nei quali in passato era tradotta con il termine “montaggio”, in riferimento alla modificazione trascrizionale o post-trascizionale del pre-mRNA che collega le sequenze esoniche escludendo quelle introniche.
[5] Si ricorda che per pseudogene si intende una sequenza nucleotidica strutturalmente simile a un gene, ma non espressa nella cellula. Lo pseudogene sul cromosoma 9 sarebbe collegato a RSRC1 dall’origine per duplicazione da un precursore ancestrale comune.
[6] Il decadimento mediato da nonsenso (NMD, nonsense mediate decay) è un meccanismo cellulare di sorveglianza dell’mRNA finalizzato a rilevare mutazioni nonsenso e a prevenire l’espressione di proteine tronche o erronee.